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Universidade Federal da Bahia |
Repositório Institucional da UFBA
Please use this identifier to cite or link to this item: https://repositorio.ufba.br/handle/ri/40267
metadata.dc.type: Dissertação
Title: Busca in silico de substâncias bioativas presentes na espécie Euphorbia tirucalli como potenciais agentes anticancerígenos contra o câncer colorretal.
Other Titles: In silico search for bioactive substances present in the species Euphorbia tirucalli as potential anticancer agents against colorectal cancer
metadata.dc.creator: Lopes, Evely Dantas Borges
metadata.dc.contributor.advisor1: Silva, Márcia Barbosa da
metadata.dc.contributor.referee1: Silva, Márcia Barbosa da
metadata.dc.contributor.referee2: Alvarez, Juan Ricardo Urrego
metadata.dc.contributor.referee3: Gois, Marcelo Biondaro
metadata.dc.description.resumo: O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo mais comum de câncer, afetando o intestino grosso e o reto, sendo causado pelo acúmulo de alterações genéticas e epigenéticas. A desregulação das vias de sinalização celular, como a PI3K, mTOR, ERK/MAPK, TNF-α e TGF-β, contribui para o desenvolvimento do CCR. A Euphorbia tirucalli, planta conhecida como "aveloz", contém flavonoides como kaempferol, isoquercetina e quercetina, com atividades antitumorais. Uma tabela com 63 proteínas importantes na via de sinalização do CCR foi elaborada, selecionando cinco proteínas-alvo. Foi realizado o modelo de alinhamento flexível de flavonoides, resultando na seleção do modelo 4, posteriormente a verificação de pontos farmacofóricos e construção da estrutura única, denominada Flavo1. A molécula Flavo1 foi otimizada para melhorar sua eficácia terapêutica, levando ao desenvolvimento da Flavo2. O volume do Flavo2 é de 378,867 unidades e sua densidade é de 1,04. Ele possui 8,0 aceptores e 6,0 doadores de ligações de hidrogênio, dentro dos limites aceitáveis. O Flavo2 apresenta um QED médio de 0,67 para compostos atrativos, 0,49 para não atrativos e 0,34 para não atrativos altamente complexos. Sua permeabilidade Caco-2 prevista é expressa como -5,301 log cm/s, cerca de 0,151 abaixo do valor considerado bom (>-5,15 log cm/s). O Flavo2 obteve a permeabilidade Caco-2 abaixo do limite considerado bom e apresentou estabilidade e baixa probabilidade de depuração hepática, mostrando-se como um inibidor da aromatase, podendo afetar o equilíbrio hormonal. Para a validação de complexos, foi necessário realizar o re-docking, exceto do TGF-β, que não estava acoplada com um ligante. A interação entre o Flavo2 e a mTOR resultou em uma energia de ligação de -8,74, envolvendo 12 ligantes no sítio de ATP da mTOR. O Flavo2 mostrou uma interação próxima ao medicamento PI-103, com uma energia de ligação de -8,78. Com a PI3K, o Flavo2 apresentou uma energia de ligação de -7,89, com interação significativa com o resíduo crucial. A interação com a ERK2 resultou em uma energia de ligação de -7,64, enquanto com ulixertinibe foi de -7,65. A ancoragem com TGFβR1 apresentou uma forte interação, com uma energia de ligação de -9,80, enquanto com Galunisertib foi ligeiramente superior, em cerca de 0,15. Com o TNF-α, o Flavo2 teve uma energia de ligação de -7,69, enquanto com SPD304 foi de -7,60, inferior ao Flavo2. Ao comparar o composto Flavo2 com um fármaco sintético, observou-se que a energia de ligação do Flavo2 foi superior em proteínas como PI3K e TNF-α. Entretanto, não foram observadas diferenças significativas em relação às outras proteínas estudadas. É importante ressaltar que são necessários testes complementares para validar esses resultados e aprimorar as propriedades farmacocinéticas do Flavo2. Essas etapas são cruciais para o desenvolvimento de novos medicamentos eficazes e seguros no tratamento do câncer colorretal.
Abstract: Colorectal cancer (CRC) is the third most common type of cancer, affecting the large intestine and rectum, caused by the accumulation of genetic and epigenetic alterations. The dysregulation of cellular signaling pathways, such as PI3K, mTOR, ERK/MAPK, TNF-α, and TGF-β, contributes to CRC development. Euphorbia tirucalli, a plant known as "aveloz", contains flavonoids like kaempferol, isoquercetin, and quercetin, with anti-tumor activities. A table with 63 important proteins in the CRC signaling pathway was created, selecting five target proteins. Flexible alignment models of flavonoids resulted in the selection of model 4, followed by verification of pharmacophoric points and the construction of a unique structure, named Flavo1. The Flavo1 molecule was optimized to improve its therapeutic efficacy, leading to the development of Flavo2. The volume of Flavo2 is 378.867 units and its density is 1.04. It has 8.0 acceptors and 6.0 hydrogen bond donors, within acceptable limits. Flavo2 has an average QED of 0.67 for attractive compounds, 0.49 for non-attractive, and 0.34 for highly complex non-attractive compounds. Its predicted Caco-2 permeability is expressed as -5.301 log cm/s, approximately 0.151 below the considered good value (> -5.15 log cm/s). Flavo2 obtained Caco-2 permeability below the considered good limit and showed stability and low likelihood of hepatic clearance, being an aromatase inhibitor that may affect hormonal balance. For complex validation, re-docking was necessary, except for TGF-β, which was not coupled with a ligand. The interaction between Flavo2 and mTOR resulted in a binding energy of -8.74, involving 12 ligands in the ATP site of mTOR. Flavo2 showed a close interaction to the drug PI-103, with a binding energy of -8.78. With PI3K, Flavo2 presented a binding energy of -7.89, with significant interaction with the crucial residue. The interaction with ERK2 resulted in a binding energy of -7.64, while with ulixertinibe it was -7.65. The docking with TGFβR1 showed a strong interaction, with a binding energy of -9.80, while with Galunisertib, it was slightly higher by about 0.15. With TNF-α, Flavo2 had a binding energy of -7.69, while with SPD304, it was -7.60, lower than Flavo2. When comparing the compound Flavo2 with a synthetic drug, it was observed that the binding energy of Flavo2 was higher in proteins such as PI3K and TNF-α. However, no significant differences were observed concerning the other studied proteins. It is important to note that additional tests are needed to validate these results and improve the pharmacokinetic properties of Flavo2. These steps are crucial for the development of new, effective, and safe drugs for the treatment of colorectal cancer.
Keywords: Euphorbia tirucalli
Molecular docking
Câncer
Cólon
metadata.dc.subject.cnpq: Bioquímica
metadata.dc.language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal da Bahia
metadata.dc.publisher.initials: UFBA
metadata.dc.publisher.department: Instituto de Ciências da Saúde - ICS
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação Multicêntrico em Bioquímica e Biologia Molecular (PMBqBM) 
metadata.dc.rights: Acesso Restrito/Embargado
URI: https://repositorio.ufba.br/handle/ri/40267
Issue Date: 10-Jul-2024
Appears in Collections:Dissertação (PMBqBM)

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