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https://repositorio.ufba.br/handle/ri/36982
metadata.dc.type: | Dissertação |
Title: | Rearranjos dos genes NTRK no carcinoma diferenciado de tireoide em crianças, adolescentes e adultos jovens: estudo multicêntrico em centros de referência da Bahia e da Paraíba. |
Other Titles: | NTRK genes rearrangements in children, adolescents and young adults with differentiated thyroid carcinoma: multicenter research in referral centers from Bahia and Paraíba |
metadata.dc.creator: | Telles, Ana Clara Oliveira Tosta Telles |
metadata.dc.contributor.advisor1: | Ramos, Helton Estrela |
metadata.dc.contributor.referee1: | Agra, Ivan Marcelo Gonçalves |
metadata.dc.contributor.referee2: | Rios, Leonardo Freitas Boaventura |
metadata.dc.contributor.referee3: | Ramos, Helton Estrela |
metadata.dc.description.resumo: | Introdução: O carcinoma diferenciado de tireoide é raro em crianças, variando de 0,3-0,5% de todas as neoplasias pediátricas, mas continua sendo a malignidade endócrina mais comum nessa faixa etária e representa o terceiro tumor sólido pediátrico mais comum. A prevalência e o tipo de mutações em genes envolvidos na oncogênese do citado carcinoma parecem diferir entre adultos e crianças, apesar de os dados pediátricos ainda serem muito limitados. O papel dessas alterações no início e na progressão desse carcinoma, a prevalência e as potenciais associações dos diversos marcadores moleculares com características clínico-patológicas de agressividade tumoral e/ou pior prognóstico clínico não estão totalmente consolidados. As fusões NTRK têm sido apontadas como importantes marcadores de agressividade tumoral no carcinoma diferenciado de tireoide pediátrico, porém, a sua prevalência é altamente variável. Objetivos: Rastrear as fusões NTRK em carcinoma diferenciado de tireoide de crianças, adolescentes e adultos jovens (<21 anos), em amostras de tecido tumoral fixados em formalina e conservados em blocos de parafina, utilizando imuno-histoquímica; e investigar e confirmar, por sequenciamento de nova geração (NGS), a prevalência das fusões NTRK nessa população. Secundariamente, investigar os aspectos clínico-patológicos e moleculares (positividade para as mutações BRAF, NRAS, KRAS, EGFR, PIK3CA). Material e Métodos: Estudo retrospectivo de corte transversal, multicêntrico, com 79 casos não consecutivos de carcinoma diferenciado de tireoide em crianças, adolescentes e adultos jovens (< 21 anos), assistidos em quatro centros de referência no tratamento do câncer, na Bahia e na Paraíba, entre janeiro de 2010 e março de 2021. Todas as amostras foram submetidas à imuno-histoquímica para rastreamento da fusão NTRK e ao painel hotspot para detecção das mutações gênicas. Os casos positivos a esse exame foram submetidos ao NGS para confirmação do resultado. NGS também foi realizado em todos os casos com imuno-histoquímica negativa para investigação da fusão, exceto naqueles tumores portadores da mutação BRAFV600E (74 amostras). Consideraram-se testes válidos ao NGS aqueles com resultados positivos ou negativos. Dados clínicos e patológicos foram obtidos pela revisão de lâminas e dos laudos eletrônicos. Análise descritiva: Avaliaram-se as variáveis quantitativas pelo teste de Mann-Whitney. Aplicou-se o teste Qui-quadrado de Person ou o teste exato de Fisher para a análise das variáveis qualitativas. Valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significantes. Resultados: A prevalência de positividade ao pan-TRK no rastreamento da fusão NTRK em 79 amostras tumorais de pacientes pediátricos e adultos jovens portadores de carcinoma diferenciado de tireoide foi de 3,7% (03 casos). A prevalência de fusões NTRK confirmadas ao NGS em 35/74 testes válidos na presente casuística foi de 11,4% (04 casos): 3 fusões ETV6-NTRK3 e 1 fusão TPR-NTRK1. Em três amostras tumorais positivas à imuno-histoquímica, a frequência da fusão NTRK foi de 0%. Não foi possível estabelecer associação da positividade da fusão NTRK com demais aspectos moleculares ou com aspectos clínico-patológicos de agressividade tumoral neste estudo. Conclusão: A ausência da confirmação da fusão NTRK pelo NGS nas amostras tumorais positivas para a imuno-histoquímica sugere baixa sensibilidade desse método no rastreio dos rearranjos NTRK; e a baixa prevalência de fusões NTRK neste estudo sugere uma baixa frequência das fusões na população avaliada. |
Abstract: | Introduction: Differentiated thyroid carcinoma (DTC) is rare in children, ranging from 0.3-0.5% of all pediatric neoplasms. However, it remains the most common endocrine malignancy in this age group and represents the third most common pediatric solid tumor. The prevalence and type of mutations in genes involved in the DTC oncogenesis differ between adults and children, although pediatric data are still limited. The role of these changes in the initiation and progression of this carcinoma and the prevalence and potential associations of distinct molecular markers with clinical and pathological characteristics of tumor aggressiveness and/or poor clinical outcome are not fully consolidated. Recently, NTRK fusions have been identified as important markers of tumor aggressiveness in pediatric DTC, however, its prevalence is highly variable. Objectives: To track the presence of NTRK fusions in tumor samples from children, adolescents and young adults (under 21 years old); the samples were fixed in formalin and kept in paraffin blocks from children, adolescents and young adults (under 21 years old), using immunohistochemistry (IH), and to investigate and confirm the prevalence of NTRK gene rearrangements through next-generation sequencing (NGS) in the population. Secondarily, to investigate the clinical and pathological and molecular aspects (positivity for BRAF, NRAS, KRAS, EGFR, PIK3CA mutations). Material and Methods: Retrospective multicenter and cross-sectional study involving tumor samples from 79 non-consecutive DTC cases in pediatric patients, adolescents or young adults (under 21 years old) that were treated at 04 referral centers for cancer treatment in Bahia and Paraiba, between January, 2010 and March, 2021. All samples were submitted to IH for NTRK fusion tracking and to hotspot panel for gene mutations detection. IH positive cases were submitted to NGS in order to confirm the positive result. NGS were also performed in all IH negative cases to investigate the fusion, except for those tumors with the BRAFV600E mutation (74 samples). Positive and negative results were considered valid tests. Clinical and anatomopathological reports were obtained from slides review and electronic system. Descriptive Analysis: Quantitative variables were evaluated with the Mann-Whitney test. Regarding qualitative variables the chi-square test or the Exact Fisher's test was applied. Values of p<0.05 were considered statistically significant. Results: Positivity pan-TRK prevalence for NTRK fusion tracking in 79 tumors samples from pediatric and young adults with DTC was 3,7% (03 cases). The NTRK fusion prevalence confirmed using NGS technique for 35/74 valid tests in our casuistry was 11,4%: 03 ETV6-NTRK3 and 01 TPR-NTRK1 rearrangements. In 03 positive samples in IH, the frequency of NTRK fusions was 0%. The study was unable to establish NTRK fusion positivity association with other clinical and pathological and molecular aspects of tumoral aggressiveness. Conclusion: The absence of NTRK fusion confirmation by NGS technique in IH positive samples suggests a low sensitivity of the IH method for tracking NTRK rearrangements, and the low prevalence of NTRK fusions in this study suggests a low NTRK fusion frequency in the evaluated population. |
Keywords: | Carcinoma diferenciado de tireoide (CDT) pediátrico Rearranjos NTRK Imuno-histoquímica Sequenciamento de nova geração (NGS) |
metadata.dc.subject.cnpq: | CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE |
metadata.dc.language: | por |
metadata.dc.publisher.country: | Brasil |
Publisher: | Universidade Federal da Bahia |
metadata.dc.publisher.initials: | UFBA |
metadata.dc.publisher.department: | Instituto de Ciências da Saúde - ICS |
metadata.dc.publisher.program: | Programa de Pós-Graduação em Processos Interativos dos Órgãos e Sistemas (PPGORGSISTEM) |
metadata.dc.rights: | CC0 1.0 Universal |
metadata.dc.rights.uri: | http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ |
URI: | https://repositorio.ufba.br/handle/ri/36982 |
Issue Date: | 24-Feb-2023 |
Appears in Collections: | Dissertação (PPGPIOS) |
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