Papel da Endoglina/CD105 em leucemias agudas: um potencial alvo para intervenção terapêutica

Abstract

O tratamento das leucemias agudas continua sendo um grande desafio clínico devido, principalmente à heterogeneidade e alta toxicidade da terapia padrão utilizada. Dessa forma, novos alvos terapêuticos são urgentemente necessários e os anticorpos monoclonais tem surgido como uma das opções terapêuticas mais promissoras. A endoglina, também conhecida como CD105, é um receptor da superfamília do TGF-β, expresso nas células-tronco hematopoiéticas (HSC) de todos os sítios hematopoiéticos, incluindo a medula óssea, onde é descrita como um marcador para HSC de longo prazo. Apesar da expressão de CD105 ter sido relacionada a diversos tipos de tumores sólidos, principalmente devido ao papel desse receptor na angiogênese, relativamente pouco é conhecido em relação a expressão de CD105 e a sua função em neoplasias hematopoiéticas. Este estudo revelou alta expressão de endoglin na maioria dos blastos de pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) e leucemia linfoblástica aguda (LLA). Utilizando um modelo de xenotransplante, verificamos que as blastos CD105+ possuem uma actividade leucemogênica superior em comparação com a população de CD105-. Adicionalmente, investigamos se o bloqueio da endoglina, usando TRC105, poderia resultar em uma opção terapêutica para tratamento das leucemias agudas e descobrimos que na LMA, o TRC105 impediu o engraftment de blastos primários e inibiu a progressão da leucemia após o estabelecimento da doença, mas na LLA, o TRC105 sozinho foi ineficaz devido à uma maior secreção da forma soluvél da endoglina (sENG). No entanto, tanto na LLA quanto na LMA, TRC105 potencializou o efeito terapeutico da quimioterapia padrão e inibiu a progressão da doença, indicando que TRC105 pode representar uma nova opção terapêutica para LLA e LMA.

Successful treatment of acute leukemia remains a clinical challenge due to the toxicity and the relatively poor responses to the current standard therapy. Thus, treatments that address novel therapeutic targets are urgently needed and, for this purpose, monoclonal antibodies have been one of the most promising strategy once they are able to deliver their therapeutic effects with minimal toxicity. Endoglin, also known as CD105, is a receptor of the transforming growth factor-beta (TGF-β) superfamily that has been found expressed in hematopoietic stem cells (HSCs) from all hematopoietic sites, including the bone marrow, in which it is described as a marker for long-term HSC. CD105 is also found to be expressed in several cancers. However, because CD105 expression has been studied mostly in the context of solid tumors and angiogenesis, relatively little is known about CD105 expression and role in hematopoietic malignancies. We identified endoglin expression on the majority of blasts from patients with acute myeloid leukemia (AML) and acute B-lymphoblastic leukemia (B-ALL). Using a xenograft model, we find that CD105+ blasts are endowed with superior leukemogenic activity compared to the CD105- population. We test the effect of targeting this receptor using the monoclonal antibody TRC105, and find that in AML, TRC105 prevented the engraftment of primary AML blasts and inhibited leukemia progression following disease establishment, but in B-ALL, TRC105 alone was ineffective due to the shedding of soluble CD105. However, in both B-ALL and AML, TRC105 synergized with reduced intensity myeloablation to inhibit leukemogenesis, indicating that TRC105 may represent a novel therapeutic option for B-ALL and AML.