Oxidação do anti-inflamatório sulindaco catalisada por complexos metálicos como modelos biomiméticos e bioinspirados do Citocromo P-450

Abstract

As enzimas do citocromo P-450 (CYP) estão presentes em todas as formas de vida e participam do metabolismo de fase I de fármacos, poluentes e outros xenobióticos. Uma forma mais prática, econômica e ética de estudar os metabólitos formados por essas enzimas pode ser feita através do uso de catalisadores biomiméticos e bioinspirados, estruturalmente semelhantes as enzimas do CYP, em substituição de métodos in vitro/ in vivo. Neste trabalho estudou-se a oxidação do fármaco sulindaco (um anti-inflamatório não esteroidal utilizado para o tratamento de artrite reumatoide) utilizando-se catalisadores biomiméticos e bioinspirados: metaporfirinas, metalossalens (isômeros Jacobsen) e ciclam (tetraazociclotetradecano), com centros de ferro (III) e manganês (III). Iodosilbenzeno, peróxido de hidrogênio, ácido meta-cloroperbenzóico e hipoclorito de sódio foram utilizados como doadores de oxigênio para as reações. Todas as reações foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Os catalisadores utilizados nesse estudo mostraram-se eficientes na oxidação do sulindaco. A melhor conversão do sulindaco (38,2%) foi atingida pelo sistema utilizando FeCyclam como catalisador e o NaClO na proporção 1:40:400, seguido da reação utilizando FeTFPP e NaClO na mesma proporção (31,1%de conversão). Observou-se boas conversões nos sistemas utilizando catalisadores Cyclam e NaClO como oxidante. Os resultados dos estudos de catálise mediados por sistemas biomiméticos/bioinspirados foram comparados aos obtidos por biotransformação do sulindaco utilizando-se o fungo Cunninghamella elegans, analisados também pelo mesmo método de CLAE. Os produtos de oxidação deste fármaco, obtidos pelos dois métodos foram separados por cromatografia clássica em coluna e analisados por RMN de 1H e 13C. Foi identificado um produto da biotransformação por C. elegans, confirmado também como produto de oxidação de um dos sistemas biomiméticos (Fe e MnCyclam e NaClO), identificado como Ácido 2- (5- fluoro-1- (hidroxi- (4- (metilsulfinil) fenil) metil) -2-metil-1H-inden-3- il) acético.

Cytochrome P-450 (CYP) enzymes are present in all living organisms and participate of phase I metabolism of drugs, pollutants and other xenobiotics. A more practical, economical and ethical way to study these enzymes metabolites can be done through the use of biomimetic and bioinspired catalysts, structurally similar to CYP enzymes, instead of in vitro / in vivo methods. In this work we studied the sulindac drug oxidation (a non-steroidal anti-inflammatory used for the treatment of rheumatoid arthritis) using biomimetic and bioinspired catalysts: metalloporphyrins, metallosalens Jacobsen isomers) and cyclam (tetraazocycletretradecane) with iron centers. (III) and manganese (III). Iodosilbenzene, hydrogen peroxide, meta-chloroperbenzoic acid and sodium hypochlorite were used as oxygen donors for the reactions. All reactions were analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). The catalysts used in this study were efficient in sulindac oxidation and better yields (38.2%) was achieved by the system using FeCyclam with NaClO at 1:40:400 molar ratio, followed by FeTFPP and NaClO system at the same molar ratio (31.1%). Good system conversions were observed using Cyclam and NaClO catalysts as oxidant. The results of catalytic studies mediated by biomimetic / bioinspired systems were compared to those obtained by sulindac biotransformation using the fungus Cunninghamella elegans. Oxidation products obtained by biotransformation were separated by classical column chromatography and analyzed by 1H and 13C NMR, and compared to results obtained by biomimetic catalysis. It was possible to separate only one of the biotransformation products, named P7 herein, and identified as 2-(5- fluoro -1-(hydroxy-4-(methylsulfinyl)phenyl)methyl)-2-methyl-1H-inden-3-yl)acetic acid. This compound was also confirmed as a sulindac oxidation product for biomimetic reactions using Fe/ MnCyclam and NaClO.