Aza-cicloadições formais da 2-amino-1,4-naftoquinona frente a aceptores de Michael polifuncionalizados

Abstract

A reconhecida importância de compostos heterocíclicos nitrogenados em diferentes áreas faz com que esforços constantes sejam empregados para desenvolvimento de novas rotas de síntese. Dentre estas, reações de aza-anelação formal constituem uma maneira eficiente e versátil que se mantém atual com a incorporação de conceitos como Química verde e reação multicomponente, possibilitando a formação de múltiplas ligações com redução de etapas e subprodutos. Esta classe de reações emprega enaminonas, intermediários sintéticos densamente funcionalizados e de fácil obtenção para produzir moléculas com diferentes graus de complexidade e aplicações. Neste trabalho, uma única enaminona foi investigada. As reações conduzidas empregaram a 2-amino-1,4-naftoquinona, núcleo para o qual a literatura descreve uma ampla janela de ação biológica, frente a diferentes eletrófilos aceptores de Michael. Com o objetivo de avaliar a reatividade da enaminona e sintetizar moléculas para testes de ação terapêutica, 2-amino-1,4-naftoquinona foi submetida a reações com arilidenos do ácido de Meldrum. Nessas reações verificou-se a formação de 2-oxoaza-antracenodionas e aza-pentacenotetraonas, a depender do meio. Investigou-se também reação com isatina e ácido barbitúrico, na qual a enaminona apresentou uma reatividade diferente do esperado, levando à formação do núcleo acridina, através de reação dominó. Também não foi verificado produto de aza-anelação em reações frente à oxazolonas, as quais reagiram preferencialmente com o solvente. Sobre o comportamento reacional da 2-amino-1,4-naftoquinona, foi possível evidenciar uma reatividade altamente sensível ao meio. Adicionalmente, quatro núcleos diferentes e dois derivados das 2-oxo-aza-antracenodionas, foram obtidos, formando um conjunto importante de moléculas com grande potencial farmacológico a ser investigado.

ABSTRACT- Due to the importance of the nitrogen heterocyclic compounds in different areas special attention has been paid to develop efficient new synthetic routes to produce them. Among these routes, the formal aza -annulation approach is one of the most powerfull, efficient and versatile methods in organic synthesis which has been boosted by incorporation of Green Chemistry and multicomponent reaction principles which provide multiple bond formation along with reduction of the number of synthetic steps and side products. This class of reaction uses enaminones, which are heavily functionalized synthetic intermediates which can be easily obtained, to synthesize molecules with different degrees of complexity and applications. In this work we selected solely the 2-amino-1,4-naphthoquinone to investigated its reactivity towards several Michael acceptors electrophiles and synthesize nitrogenated polycyclic compounds aiming therapeutic applications. The 2-amino-1,4-naphthoquinone was reacted with arylidene of Meldrum´s acid. It was verified the obtention of 2-oxo-aza-anthracenediones and azapentacenotetraones . In this case, the reaction products showed to be dependent of medium acidity. The reaction of isatine and barbituric acid with the target enaminone was investigated. A different reactivity was observed showing t he formation of acridine moiety by domino type reaction. It was also verified that oxazolones reacted with solvent rather them with the enaminone without forming the expected aza -annulation product. In summary, the reactivity pattern observed for 2 -amino-1,4-naphthoquinone has been show to very sensitive to reaction conditions such as medium acidity and to the electronic features of electrophiles investigated herein. In addition, our work also allowed the obtention of four different moieties and two new derivatives of 2-oxo-azaanthracenediones which comprise a set of important molecules with great pharmacological potential to be investigated.