Influência dos haplótipos, expressão total e splicing alternativo do gene MAPT no parkinsonismo em idosos

Abstract

Recentemente, foi demonstrado que o lócus MAPT relacionado com a Doença de Parkinson (DP) está também associado com sinais parkinsonianos em idosos sem diagnóstico clínico de DP. Entretanto, a biologia subjacente a esta associação é desconhecida. Vários estudos têm demonstrado que o haplótipo H1 e subhaplótipo H1c MAPT estão associados com doenças neurodegenerativas como a DP, doença de Alzheimer (DA), paralisia supranuclear progressiva (PSP) e degeneração córticobasal (DCB). Aqui, vamos refinar a análise desta importante região e avaliar o efeito dos haplótipos MAPT no parkinsonismo em idosos, na expressão total e no splicing alternativo deste gene. Foram utilizados dados ante-mortem e post-mortem dos participantes em dois estudos clínico-patológicos sobre o envelhecimento, Religious Orders Study e Memory and Aging Project. Os escores de parkinsonismo global e seus quatro principais componentes, bradicinesia, rigidez, tremor, e alteração da marcha foram coletados prospectivamente a cada ano. Nas análises de regressão, controladas para idade, sexo, índices post-mortem de PD, AD, outros taupatias, macroinfartos e microinfartos, o haplótipo MAPT H2 estava associado com parkinsonismo global (p = 0,049), bradicinesia (p = 0,008) e menor expressão total de MAPT (p = 1,72-14). Quando analisamos o splicing alternativo MAPT, parkinsonismo global e bradicinesia também estavam inversamente associados com a expressão de apenas uma isoforma (1N/4R, p=0,01 e p = 0,008, respectivamente); ao explorar cada característica clínica separadamente, descobrimos que haplótipo H2 é associado com bradicinesia e marcha, mas não tremor ou rigidez. Não houve associação entre essas características motoras e subhaplótipo H1c. No geral, estes resultados sugerem que ambos, menor expressão total de MAPT associado ao haplótipo H2 em comparação com H1 e splicing alternativo MAPT, podem parcialmente explicar a associação do gene MAPT com o parkinsonismo em idosos e, em certa medida, a associação deste último com doenças neurodegenerativas relacionadas à idade.