Relação entre leptina, peptídeo natriurético atrial e estrógeno em um modelo animal de hipertensão associada à obesidade

Abstract

Introdução: Vários mecanismos estão sendo propostos para explicar a relação entre hipertensão e obesidade. Além dos baixos níveis de peptídeo natriurético atrial (ANP), o aumento da ativação do fluxo simpático pela leptina parecem ser mecanismos importantes na patofisiologia da hipertensão associada à obesidade. Em mulheres, esse quadro de hipertensão associada à obesidade parece ter a influência do estradiol, e este, parece influenciar a síntese tanto de ANP, in vivo, quanto de leptina, em cultura de adipócitos. Diante do exposto, nosso objetivo geral foi avaliar a relação entre leptina, peptídeo natriurético atrial e estrógeno em ratas espontaneamente hipertensas (SHR) alimentadas com dieta hiperlipídica. Metodologia: Foram utilizadas 24 ratas SHR de dez semanas. As ratas foram ovariectomizadas (O) ou sham-operadas (S). Os animais receberam dieta com alto teor de lipídeos (54,4% de lipídeos-DL) ou dieta controle (DC) por 24 semanas e foram divididos em quatro grupos com seis animais cada (DCS: sham-operadas mais dieta controle, DCO: ovariectomizadas mais dieta controle, DLS: shamoperadas mais dieta hiperlipídica, DLO: ovariectomizadas mais dieta hiperlipídica). Foram mensurados o peso corporal e a pressão arterial semanalmente. Nas duas últimas semanas de dieta os animais ovariectomizados receberam diariamente terapia de reposição hormonal (TRH) com 17 β-estradiol (E2: 5ug/0,1ml/100g de peso corporal) ou veículo (VEH: óleo de milho 0,1ml/100g de peso corporal). Em seguida as ratas foram sacrificadas e o sangue foi coletado para dosagem de ANP, estradiol e leptina por ELISA. Também foram retirados os átrios direito e esquerdo, para determinação da expressão gênica de ANP, e os depósitos de tecido adiposo mesentérico, parametrial e retroperitoneal, para determinação da expressão gênica de leptina por RT-PCR. Resultados: As ratas ovariectomizadas e as alimentadas com dieta hiperlipídica apresentaram tanto aumento de peso corporal (DCS: 242,6±7,4; DLS: 267,0±6,8; DCO: 311,1±1,7; DLO: 266,4±1,1g, p<0,05 vs DCS) quanto de pressão arterial sistólica (DCS:133±4; DLS:147±4; DCO:146±3; DLO:145±3 mmHg, p<0,05 vs DCS), quando comparadas ao grupo controle. A TRH reduziu tanto o peso corporal (DCOVEH: 311,1±1,7; DCO-E2: 286,9±2,7g, p<0,05) quanto a pressão arterial dos animais ovariectomizados e alimentados com dieta controle (DCO-VEH:146±3; DCO-E2:138±2 mmHg, p<0,05), mas não teve efeito nos animais alimentados com dieta hiperlipídica. A terapia estrogênica promoveu aumento dos níveis de estradiol plasmático das ratas ovariectomizadas a valores fisiológicos (DCO-VEH: 17,3±2,4; DCO-E2: 44,6±3,2; DLO-VEH: 14,1±2,9; DLO-E2: 46,6±4,1pg/ml, p<0,05). A redução da pressão arterial foi acompanhada por aumento de 62% na concentração plasmática de ANP nos animais tradados com E2 comparados ao grupo que recebeu veículo. Uma correlação inversa entre a concentração plasmática de ANP e a pressão arterial sistólica foi observada no grupo DC (p = 0,035; r=-0,668). A síntese atrial de ANP também foi aumentada pelo E2 nos animais DC tanto em átrio direito quanto em átrio esquerdo. Tanto a ovariectomia quanto a DL aumentaram os níveis plasmáticos de leptina (DCS: 7.605±161; DLS: 10.128±123; DCO: 11.989±558; DLO: 10.422±559 pg/ml, p<0,05 vs DCS). Todavia, o 17-beta-estradiol reduziu os níveis de leptina somente nos animais ovariectomizados alimentados com DC (DCO-VEH: 11.989±558; DCO-E2: 4.068±1636pg/ml, p<0,05). Essa redução foi acompanhada por diminuição da expressão gênica de leptina nos depósitos de tecido adiposo mesentérico e parametrial. Somente nos animais DC foi observada correlação positiva entre as concentrações plasmáticas de ANP e estradiol (p= 0,0037, r= 0,8201), bem como uma correlação inversa entre as concentrações plasmáticas de leptina e estradiol (p= 0,0493, r= -0,6128) e entre as concentrações plasmáticas de ANP e leptina (p= 0,0449, r= -0,6775). Conclusão: O tratamento com estradiol está associado com um aumento na síntese atrial e liberação de ANP e com uma diminuição na síntese e liberação de leptina em SHR ovariectomizadas. Da mesma forma, o aumento do ANP plasmático está inversamente correlacionado com a liberação de leptina. Essas alterações hormonais podem estar envolvidas na redução da pressão arterial sistólica e do peso corporal apresentados por esses animais após o tratamento hormonal. No entanto, a dieta hiperlipídica bloqueou os efeitos produzidos pelo estradiol demonstrando seu efeito deletério sobre o sistema cardiovascular e endócrino.